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El segundo sistema de activación se localiza en la sustancia negra, cuyas neuronas utilizan un neurotransmisor catecolaminérgico, la dopamina. Este centro está implicado en la coordinación motora y en el tono muscular postural. Los efectos de las anfetaminas y la cocaína sugieren el papel este neurotransmisor en el mantenimiento de la vigilia. Los niveles de dopamina son altos durante la vigilia y el recambio disminuye en la transición del estado de despierto a dormido.
La levodopa(precursor de la dopamina), tiene efectos inductores del sueño especialmente al comienzo del tratamiento. La levodopa revierte algunos de los transtornos con aumento de la duración total del sueño y en ocasiones aumento del estadío 4 del sueño No REM


Farmacologia de la L-dopa (levodopa) y dopamina en la Enfermedad de Parkinson


En la Enfermedad de Parkinson (EP) se produce, por causas aún desconocidas, la muerte de neuronas dopaminérgicas, preferentemente en la sustancia nigra pars compacta. Esto produce disminución de la concentración de dopamina estriatal, lo que condiciona la aparición de rigidez muscular, lentitud de los movimientos y temblor, que caracterizan a la EP.
La dopamina no cruza la barrera hematoencefálica (BHE), lo que impide su uso oral para el tratamiento de la EP. La tirosina, aminoácido esencial, se transforma en levodopa (L-dopa), precursor de la dopamina, mediante la enzima tiroxina hidroxilasa, que actúa como enzima reguladora, por lo que la administración de una mayor cantidad de tirosina tampoco genera un incremento significativo de dopamina.
La levodopa es un aminoácido neutro de cadena larga, está presente en forma natural en ciertas legumbres. En los mamíferos sólo existe como un paso metabólico intermedio en la vía de síntesis de la dopamina.
La levodopa administrada por vía oral es absorbida en su totalidad en el duodeno y primeras porciones del yeyuno, el estómago actúa como reservorio, su ingreso al torrente circulatorio desde el intestino es mediado por transporte activo. En este paso compite con otros aminoácidos para su absorción, por ello, aminoácidos aromáticos y de cadenas ramificadas de los alimentos pueden afectar su absorción. En el plasma sufre metabolismo hepático y aclaramiento renal (Figura 1).
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La levodopa absorbida es convertida a dopamina por la enzima dopadecarboxilasa (DDC). La levodopa en el plasma, en presencia de inhibidor de la DDC, es metabolizada a nivel hepático, músculos, riñones y glóbulos rojos por la catecol orto metil transferasa (COMT) formando 3-o-metil dopa (3-OMD), éste tiene una vida media de 15 h en el plasma y se acumula en concentraciones varias veces mayores a la de levodopa. Altas dosis de 3-OMD interfieren el paso de la levodopa a nivel de la BHE. Sin embargo, en la práctica clínica contribuyen poco al pool de aminoácidos neutros de cadena larga que compiten por la entrada de la levodopa a nivel de la BHE.
La conversión de levodopa en dopamina es altamente eficiente. La dopamina que circula en el plasma, luego de la acción de la DDC sobre la levodopa, produce múltiples y frecuentes efectos adversos, siendo la estimulación del área postrema del bulbo, específicamente el centro del vómito, la que genera náuseas y vómitos que hacen intolerable el tratamiento con levodopa. La levodopa es metabolizada a dopamina en el estómago, por lo que sólo 30% de la dosis administrada será encontrada a nivel sanguíneo.
Por este motivo, se requiere inhibidores eficientes de la DDC. Actualmente disponemos de dos: carbidopa y benzerasida. Todas las formulaciones de levodopa para uso clínico llevan asociado un inhibidor de la DDC. La administración de levodopa sin éste, genera que sólo 5% de la levodopa administrada alcance el sistema nervioso central, lo que se incrementa en 25% al utilizar inhibidor de la DDC. Existe para la carbidopa dos presentaciones, una con relación entre levodopa/carbidopa 10:1 y otra 4:1, estas dos presentaciones se explican porque la dosis necesaria para inhibir la decarboxilasa a nivel gástrico es de 75 mg/día, haciendo necesario para iniciar la terapia tener presentaciones con una mayor proporción de carbidopa, la asociación levodopa/benserazida tiene una relación de 4:13.
La decarboxilación de la levodopa a nivel gástrico aumenta en presencia de factores que retarden su vaciamiento, como la disminución del pH gástrico, estreñimiento y los fármacos con efecto anticolinérgico, los que generan enlentecimiento y reducción de la absorción de la levodopa. Por el contrario, los que aumenten el vaciamiento, como los fármacos procinéticos, se traducirán en un aumento en la velocidad de absorción y mayor disponibilidad.
Es por ello que la administración de la levodopa separada al menos 30 min de las comidas es una medida útil para optimizar su cinética. Otras medidas prácticas de utilidad en este sentido son: 1. Diluir las tabletas de levodopa (formulaciones líquidas o dispersables). 2. Tomar la medicación con estómago vacío. 3. Evitar el uso de anticolinérgicos. 4. Evitar exceso alimentario. 5. Redistribuir las proteínas disminuyéndolas en el día, dejándolas de preferencia por la noche. 6. Uso de procinéticos gástricos. 7. Evitar estreñimiento. 8. Tratar Helicobacter pylori gástrico, si estuviera presente. Las dietas ricas en proteína con 65 a 100 g de proteínas interfieren el paso de la levodopa a nivel de la BHE, reduciendo el efecto de la levodopa; esto es especialmente evidente en aquellos pacientes que son más dependientes de los niveles plasmáticos para tener una adecuada respuesta, como se ve en las etapas más avanzadas de la enfermedad. El uso de dietas bajas en proteínas, o libres de aminoácidos neutros de cadena larga o redistribución de las proteína, administrándolas en la noche, son alternativas terapéuticas utilizadas para enfrentar este problema. Se recomienda dietas con 0,8 g de proteínas por kilo de peso día.
La triple asociación de levodopa, inhibidores de la DDC y fármacos que inhiben la catecol orto metil transferasa (ICOMT) han demostrado inhibir la degradación de la levodopa a 3-OMD, disminuyendo las variaciones plasmáticas y aumentando la disponibilidad de la levodopa, logrando mantener niveles plasmáticos más estables de levodopa con claros beneficios para los pacientes con fluctuaciones motoras, aumentando su periodos en estado ON y mejorando la calidad de vida.


Mecanismos de acción.

La levodopa cruza la BHE por medio de transportadores de la misma clase que permiten su ingreso desde el intestino. Una vez en la circulación encefálica, entra a la neurona directamente y es convertida mediante la DDC en dopamina. La levodopa y sus productos siguen diversas vías metabólicas intra y extra neuronales (Figura 2).
El efecto de la levodopa es ejercido fundamentalmente a través de la dopamina producida en la neurona. La dopamina actúa estimulando directamente los receptores dopaminérgicos tipo 1 y tipo 2. Los receptores del tipo 1 se asociarían con mayor riesgo de complicaciones motoras, mientras que los de tipo 2 no tendrían dichos problemas. La liberación de la dopamina desde la terminal sináptica se haría siguiendo el patrón de descarga tónico y fásico característico de la sinapsis dopaminérgica. La dopamina liberada al espacio sináptico es recaptada por la neurona dopaminérgica a través del transportador de dopamina (DAT) y realmacenada para su liberación. Este mecanismo de aclaramiento sináptico es altamente eficiente6. Probablemente, la levodopa además de convertirse en dopamina, sufre transformación a noradrenalina, así como a productos trazas de aminas, los cuales actúan en receptores no dopaminérgicos. Del mismo modo la dopamina sería capaz de estimular receptores GABA inhibitorios en la sustancia negra.
La combinación de estos fenómenos podría explicar la magnífica potencia de este fármaco en EP, superior en todas las etapas a la obtenida por la estimulación directa de los receptores mediante el empleo de agonistas dopaminérgicos.
figura_2.JPGMÁS SOBRE LA L-DOPA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

A mediados de los años cincuenta, Arvid Carlson demostró que el 80 % de la dopamina del cerebro se encuentra en los ganglios basales. A continuación Oleh Horynekiewicz descubrió que el cerebro de los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un déficit de dopamina en el cuerpo estriado, y sobre todo en el putamen. A principios de los años 60 se demostró que la enfermedad de Parkinson se debe a gran parte de la degeneración de neuronas dopaminérgicas de la parte compacta de la sustancia negra. Walter Brikmayer y Horynekiewicz advirtieron que la administración intravenosa de L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), la precursora de la dopamina, lograba una corrección llamativa, si bien breve, de los síntomas. La demostración posterior George Cotzias de que la administración de cantidades gradualmente mayores de L-DOPA por vía oral podrían conseguir una mejora significativa y continua de la enfermedad inició la era moderna del tratamiento farmacológico. Incluso con el desarrollo de fármacos antiparkinsonianos nuevos y más eficaces, los beneficios de la quimioterapia por lo general comienzan a desaparecer al cabo de cinco años, al tiempo que se producen molestos efectos secundarios en forma de fluctuaciones de la respuesta motora y discinesias relacionadas con el fármaco.
La investigación de la enfermedad de Parkinson ha sido revitalizada recientemente por el descubrimiento por parte de William Langston de que los drogadictos expuestos a un derivado de la petidina, la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) padecen un estado parkinsoniano profundo. Esta observación impulsó una intensa investigación sobre la función de las toxinas exógenas en la patogenia de la enfermedad de Parkinson y el desarrollo de un modelo animal (en primates) para su estudio experimental. Según este modelo, la pérdida de aferencias dopaminérgicas desde la parte compacta de la sustancia negra hasta el cuerpo estriado induce una mayor actividad de la vía indirecta y una menor actividad de la vía directa, debido a los diferentes efectos de la dopamina sobre ambas vías (a través de los receptores D1 y D2, respectivamente). Ambos cambios provocan un aumento de actividad en el segmento interno del globo pálido, lo que causa una mayor inhibición de las neuronas talamocorticales y tegmentales del mesencéfalo, y de esa forma la aparición de los síntomas hipocinéticos de la enfermedad.
Experimentos con monos tratados con MPTP han mostrado cambios significativos de la actividad neuronal a lo largo de la vía indirecta. Por ejemplo, los estudios de registros con microelectrodos han revelado que la actividad tónica está disminuida en el segmento externo del globo pálido, pero aumentada en el núcleo subtalámico y en el segmento interno del globo pálido. Los cambios de la descarga tónica en el globo pálido se invierten tras la administración general de apomorfina, un agonista de los receptores de la dopamina. La excesiva actividad de la vía indirecta en el núcleo subtalámico parece ser un factor importante en la producción de signos parkinsianos, ya que la lesión del núcleo subtalámico, que reduce el exceso de impulsos excitadores sobre el segmento interno del globo pálido, mejora notablemente los signos parkinsianos en los monos tratados con MPTP. La inactivación selectiva de la parte sensitivomotora del núcleo subtalámico o del segmento interno del globo pálido es suficiente para mejorar los signos motores cardinales de la enfermedad de Parkinson (acinesia, temblor y rigidez) en animales tratados con MPTP. Las lesiones quirúrgicas de la parte posterior (sensitivomotora) del segmento interno del globo pálido (palidotomía) en los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada y que no responden al tratamiento médico es también muy eficaz para corregir los signos parkinsonianos.




BIBLIOGRAFÍA:

Principios de Neurociencia, Erick R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell. España. Cuarta Edicion 2000 pp. 282-283, 962-863

Levodopa en la enfermedad de Prakinson. ¿Qué hemos aprendido?; Carlos Juri, Pedro Chaná. Revista Médica de Chile, 134: 893-901